Méotis :  réseau de la mémoire Nord Pas de Calais
Maladie d'Alzheimer
 
La maladie d'Alzheimer  
Qu'est-ce que la maladie d'Alzheimer ?

La Maladie d'Alzheimer est une maladie neurologique caractérisée par une détérioration progressive et durable de certaines régions de certaines cellules du cerveau qui affecte à terme le fonctionnement intellectuel et comportemental d'un individu.

Elle évolue vers une « démence », terme médical ayant une définition différente du terme habituel : trouble de la mémoire associé à au moins un trouble d'une autre fonction intellectuelle (orientation dans le temps et l'espace, langage, réalisations gestuelles, reconnaissance des objets et des visages, jugement et raisonnement, anticipation, initiation et planification des tâches…), suffisamment important pour retentir dans la vie quotidienne et nécessiter une aide spécifique.

Avec le temps, cette vie quotidienne est compromise : préparation des repas, gestion du budget, prise de médicaments, conduite automobile, utilisation des moyens de transport, du téléphone, communication avec autrui… Les patients ne sont pas toujours conscients de leur état mais d'autres traversent des périodes difficiles, notamment pour leur entourage.

La maladie d'Alzheimer est la plus fréquente des démences dégénératives mais elle n'est pas la seule ; les démences fronto-temporales, la maladie à Corps de Lewy, les dégénérescences focales, les troubles cognitifs légers (Mild Cognitive Impairment ou MCI) peuvent également être considérées comme des syndromes apparentés à la maladie d'Alzheimer. Les démences vasculaires sont également fréquentes (20 à 30%) et peuvent s'associer aux causes dégénératives.

Toutes ces maladies n'ont pas toutes la même évolution. Elles ne relèvent donc pas de la même prise en charge ni du même traitement.

15% des patients présentent des troubles de comportement perturbants : agitation, déambulation, hallucination, délire… qui requiert une prise en charge spécifique, d'autant que les patients ne sont pas toujours conscients de leur état. Si la plupart s'accommodent de leur dépendance envers leurs proches, d'autres posent par périodes des problèmes difficiles à leur entourage du fait de troubles du comportement liés à la maladie, ou en raison d'une confusion aiguë souvent provoquée par des pathologies courantes indépendantes de la maladie d'Alzheimer, de diagnostic difficile chez ces personnes qui n'expriment pas les mêmes plaintes ni les mêmes symptômes que les sujets indemnes de troubles cognitifs.

Si le diagnostic ne nécessite pas d'hospitalisation, la polypathologie, la confusion aiguë en lien avec une affection somatique surajoutée et des troubles du comportement sévères, incompatibles avec le domicile ou la maison de retraite et demandant une prise en charge médicalisée, peuvent justifier d'y avoir recours. Pour maintenir les patients dans leur milieu de vie, souhait habituel de ceux-ci et de leur famille, il est important que s'organise un réseau de prise en charge, médical et social, où interviennent pour des durées variables et aux moments opportuns, des acteurs distincts qui ajustent le dispositif en concertation. Le soutien aux proches , souvent en situation d'isolement, de détresse psychologique et parfois économique, est capital.

Par ses spécificités, la maladie d'Alzheimer oblige ainsi à repenser entièrement les modalités de prise en charge des patients et de leur famille, dans tous les aspects médicaux, sociaux et économiques. C'est dans ce contexte que s'inscrit aujourd'hui Méotis, le Réseau Régional de la Mémoire Nord-Pas-de-Calais.

 

Lésions histologiques

Le premier type de lésion correspond aux plaques amyloïdes qui sont des dépôts d'une substance appelée substance amyloïde dont la nature biochimique est maintenant connue (il s'agit d'un polymère d'un fragment protéique, le peptide «Aß») Cette substance insoluble se dépose lentement et progressivement dans la totalité du cerveau, mais plus particulièrement dans la substance grise du cortex cérébral (là où se situent les cellules nerveuses). La substance amyloïde semble être neurotoxique et tuer progressivement les neurones (cellules nerveuses) et en particulier les neurones impliqués dans les fonctions intellectuelles (mémoire, lecture, écriture, langage, reconnaissance visuelle…). A moins que la substance amyloïde ne soit que le reflet de mécanismes de défense de la cellule nerveuse.

Les neurones qui dégénèrent se remplissent de filaments pathologiques. Il s'agit du deuxième type de lésions. Ce processus dégénératif est appelé la dégénérescence neurofibrillaire. Il correspond à l'agrégation de protéines tau dans les neurones. Il démarre dans la région hippocampique qui est une zone-pivot impliquée dans la gestion de la mémoire. La dégénérescence neurofibrillaire se poursuit ensuite, comme une réaction en chaîne, dans les régions corticales associatives, puis dans l'ensemble du cortex cérébral. Elle se termine par la mort de millions, puis de milliards de neurones, entraînant ainsi l'apparition des signes cliniques de perte de mémoire, puis de démence.

 

Hérédité

Une affection complexe

De nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence l'existence d'une agrégation familiale de la maladie d'Alzheimer (MA) : le risque de développer la MA pour les sujets ayant un seul apparenté atteint est de 2.6 tandis qu'il est de 7.5 chez les patients ayant au moins 2 apparentés malades. De même, confortant l'importance d'un déterminisme génétique, plusieurs études ont montrées dans des populations indépendantes de jumeaux, une fréquence de la maladie plus élevée chez les individus monozygotes (vrais jumeaux) par rapport aux individus dizygotes (faux jumeaux).

Ainsi il est estimé qu'entre 60 et 80% du déterminisme de la MA est expliqué par une composante génétique. Cependant, cette composante apparaît très hétérogène. Dans une minorité de cas (moins de 2% des individus souffrant de la pathologie), la MA obéit à un déterminisme génétique simple et malheureusement inéluctable : une mutation dans un gène conduit à la maladie. Il s'agit alors de formes familiales, essentiellement précoces (début de la maladie avant 60 ans) se caractérisant par une transmission monogénique autosomique dominante. Cependant dans plus de 98% des cas, même s'il peut être observé une agrégation familiale forte, aucun mode classique de transmission mendélienne, ne peut être mis en évidence. Pour ces formes essentiellement à début tardif (la majorité des patients souffrant de MA ont plus de 80 ans), l'intervention de plusieurs gènes est probable.

Ainsi, la MA est une pathologie multifactorielle et complexe, faisant intervenir une combinaison de facteurs de risque génétiques et environnementaux, interagissant probablement entre eux.

 

Formes familiales précoces

A ce jour trois gènes porteurs de mutations pathogènes responsables desformes familiales autosomiques dominantes ont été caractérisés. Ces mutations se situent au sein des gènes du précurseur du peptide amyloïde (APP) et sur les gènes des présénilines (PS1) et 2 (PS2).

Le gène de l'APP

Le gène APP se situe sur le chromosome 21 et porte 26 mutations pathogènes connues. Ces mutations favorisent la production des peptides amyloïdes, plus particulièrement sous la forme Aβn-42, reconnue comme étant la forme plus neurotoxique. Cette observation est importante car le peptide Aβn-42 serait l'initiateur du processus physiopathologique de la MA.

Les gènes des présénilines PS1 et PS2

Les gènes PS1 et PS2 sont localisés respectivement sur les chromosome 14 et 1. Plus de 150 mutations ont été décrite sur le gène PS1 et 10 sur le gène PS2. La fonction des protéines PS1 et PS2 est encore mal caractérisée. Cependant, l'observation in vivo et in vitro que ces mutations sont capables d'induire une augmentation drastique de la production de peptides Aβn-42 suggère que ces protéines (en particulier PS1) seraient directement impliquées dans les complexes enzymatiques nécessaires au métabolisme de l'APP.

Hypothèse de la cascade amyloide

Notre compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) doit beaucoup à la découverte de ces mutations. Ces mutations aboutissant toutes à un mécanisme commun (une augmentation de la proportion du peptide Aβ1-42 par rapport au peptide Aβ1-40) il a été proposé l'hypothèse de la cascade amyloide : Une accumulation anormale de peptides Aβ conduirait à la neurodégénérescence puis à la démence. La plupart des approches thérapeutiques actuellement développées le sont à partir de cette hypothèse.

 

Un facteur de risque de la MA : le gène de L'APOE

A côté de ces gènes impliqués dans les formes monogéniques de la MA, un quatrième gène a été identifié impliqué dans les formes tardives de la MA. Il s'agit du gène de l'apolipoprotéine E (APOE), situé sur le chromosome 19. Ce gène code l'apolipoprotéine E (APOE), protéine jouant un rôle important dans le transport et la redistribution des lipides. Le gène APOE est polymorphe, trois allèles existant dans la population générale (ε2, ε3, ε4). Les trois variants protéiques correspondant à ces allèles, se distinguent par la présence de cystéine ou d'arginine aux positions 112 et 158 définissant ainsi les isoformes E2 (Cys 112, Cys 158), E3 (Cys 112, Arg 158) et E4 (Arg 112, Arg 158).

La fréquence de l'allèle ε4 est de l'ordre d'environ 15% dans la population générale, mais est fortement augmentée (de 35 % à 40 %) chez les sujets atteints de MA. De plus, il existe un effet-dose, associé à cet allèle puisque le risque de développer la MA est augmenté de 2 à 3 fois pour les porteurs d'un allèle ε4 et de l'odre de 10 à 15 fois pour les porteurs de deux allèles ε4. De même, une association inverse existe entre le fait d'être porteur d'un allèle ε4 et l'âge d'apparition de la maladie, les individus homozygotes ε4/ε4 développant plus précocement l'affection. Par opposition, l 'allèle ε2 a, quant à lui, un effet protecteur. On ne sait toujours pas exactement quel est le rôle de l'APOE dans le processus physiopathologique.

Cependant, la présence d'un allèle ε4 n'est ni suffisante (des porteurs de cet allèle peuvent ne pas développer la maladie, même à un âge avancé), ni nécessaire(des non porteurs peuvent être atteints)pour développer une MA. Ainsi, l'allèle ε4 se comporte, donc au contraire des mutations transmises selon un déterminisme mendélien, comme un facteur de risque génétique. L'impact de l'allèle ε4 est donc probablement modulé par d'autres déterminants génétiques mais aussi par des facteurs environnementaux.

Perpspectives

Les quatre gènes ainsi décrits APP, PS1, PS2 et APOE, seraient impliqués respectivement dans environ 0.5, 1, 0.5 et 20% des cas. Le déterminisme génétique de la MA est donc toujours inconnu pour 80 % des formes de la pathologie. En fait, plus de quatre gènes majeurs, dont au moins un ayant un impact similaire ou supérieur à celui de l'APOE, seraient attendus. De nombreux efforts ont été entrepris pour mettre en évidence de tels gènes de susceptibilités Cependant aucun consensus n'a encore été obtenu et la recherche demeure très active pour caractériser ces déterminants génétiques.